GMP認(rèn)證中高效過濾器應(yīng)經(jīng)過完整性測(cè)試

排名靠前章  范圍

•  無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。
•  本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。
•  懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測(cè)試方法應(yīng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

第二章  原則

•  無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)很大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的很終處理或成品檢驗(yàn)。
•  無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用很終滅菌工藝的為很終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非很終滅菌產(chǎn)品。
•  無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，如采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料時(shí)，應(yīng)采用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進(jìn)行。
•  應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無菌藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。

第三章  潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)

•  潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。
•  無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：

A級(jí)
高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺(tái)（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。
B級(jí)
指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。高效過濾器
C級(jí)和D級(jí)
指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。
以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：

注：

1. 為了確定A級(jí)區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1m³。A級(jí)區(qū)空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO 4.8，以≥0.5μm的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的塵粒。對(duì)于C級(jí)區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。對(duì)于D級(jí)區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO 8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。
2. 在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，以避免在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)長的采樣管中≥5.0μm塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。
3. 可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行測(cè)試，證明達(dá)到了動(dòng)態(tài)的級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)要求在“很差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。

• 應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

1. 根據(jù)潔凈度級(jí)別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。
2. 在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝、應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀時(shí)，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點(diǎn)≥5μm粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。
3. 在B級(jí)區(qū)可采用相似于A級(jí)區(qū)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。根據(jù)B級(jí)區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)區(qū)的影響程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。
4. 懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)考慮到采樣管的長度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。
5. 日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證時(shí)的空氣采樣量不同。高效過濾器
6. 在A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 µm粒子計(jì)數(shù)時(shí)，可能是污染事件的征兆，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。
7. 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。
8. 對(duì)C級(jí)區(qū)和D級(jí)區(qū)應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒/糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性質(zhì)來確定，但自凈時(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求。
9. 溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。

• 為評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。

對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。
潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)^(a)如下：

注：

1. 表中各數(shù)值均為平均值。
2. 單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。

• 應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。
• 無菌藥品的生產(chǎn)操作應(yīng)在符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行：

注：

1. 此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；
2. 此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時(shí)間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。

注：

1. 軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。
2. 軋蓋也可在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中操作。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。

第四章  隔離操作技術(shù)

• 采用隔離操作技術(shù)能很大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對(duì)產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。

物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。
隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用。無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別至少應(yīng)為D級(jí)。

• 隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證后方可投入使用。驗(yàn)證時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性ouluer.com.cn。
• 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。

第五章  吹灌封技術(shù)

• 吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）設(shè)備是一臺(tái)可連續(xù)操作，將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器。
• 用于生產(chǎn)非很終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)符合A/B級(jí)區(qū)的式樣，該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為C級(jí)的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

用于生產(chǎn)很終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)安裝在D級(jí)環(huán)境中。

• 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。

第六章  人員

• 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。
• 凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）都必須定期培訓(xùn)，以使無菌藥品的操作符合要求，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。
• 從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不應(yīng)進(jìn)入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵循相關(guān)的人員凈化規(guī)程。
• 高標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)人衛(wèi)生要求極為重要。應(yīng)指導(dǎo)從事無菌藥品生產(chǎn)的員工隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?/li>
• 更衣和洗手必須遵循相應(yīng)的書面規(guī)程，以盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。
• 潔凈區(qū)內(nèi)不得佩戴手表和首飾，不得涂抹化妝品。
• 工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：

D級(jí)區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。
C級(jí)區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)不脫落纖維或微粒。
A/B級(jí)區(qū)：應(yīng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。

• 個(gè)人外衣不得帶入通向B、C級(jí)區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級(jí)區(qū)，都應(yīng)更換無菌工作服；或至少每班更換一次，但須用監(jiān)測(cè)結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。
• 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)確保其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。工作服的清洗、滅菌應(yīng)遵循相關(guān)規(guī)程，并很不錯(cuò)在單獨(dú)設(shè)置的洗衣間內(nèi)進(jìn)行操作。

第七章  廠房

• 潔凈廠房設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)盡可能考慮避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級(jí)區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)能從外部觀察到內(nèi)部的操作。
• 為了減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不應(yīng)有難清潔的部位。門的設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能便于清潔，不得使用移動(dòng)門。
• 無菌生產(chǎn)的A/B級(jí)區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，以降低微生物污染，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿臍馑蛛x裝置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)能防止微生物的侵入。
• 更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的排名靠前階段。
• 氣鎖間兩側(cè)的門不應(yīng)同時(shí)打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。
• 在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)能確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)的正壓，維持良好的氣流組織，保證的凈化能力。

應(yīng)特別注意保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。
當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細(xì)菌的物料或產(chǎn)品時(shí)，空調(diào)凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整以防止有害物質(zhì)外溢。必要時(shí)，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。

• 應(yīng)能證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。
• 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。
• 由于軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量的微粒，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。

第八章  設(shè)備

• 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌器）以外，傳送帶不得在A/B級(jí)區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。
• 在現(xiàn)實(shí)和可能條件下，生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝方式，應(yīng)便于在潔凈區(qū)外操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。
• 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)后再次開啟空調(diào)凈化系統(tǒng)，應(yīng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。
• 在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如所規(guī)定的潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌后，方可重新開始生產(chǎn)操作。
• 關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空調(diào)凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，都必須驗(yàn)證并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，并經(jīng)批準(zhǔn)后方可使用。
• 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾。用于無菌生產(chǎn)的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、氮?dú)猓┑某^濾器和呼吸過濾器的完整性應(yīng)定期檢查。

第九章  消毒

• 應(yīng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類應(yīng)多于一種。為及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應(yīng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。
• 應(yīng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在事先清潔過的容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時(shí)限。A/B級(jí)區(qū)應(yīng)使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑。
• 必要時(shí)可采用熏蒸的方法以降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)對(duì)熏蒸劑的殘留水平予以驗(yàn)證。

第十章  生產(chǎn)管理

• 生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)采取措施降低污染。
• 無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基的模擬試驗(yàn)。

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性來選擇培養(yǎng)基。應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，并包括所有對(duì)結(jié)果有影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工序。此外，還應(yīng)考慮正常生產(chǎn)中已出現(xiàn)過的各種偏差及很差情況。高效過濾器
培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)的初始驗(yàn)證每班次需要連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。此模擬試驗(yàn)應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間間隔以及空調(diào)凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員有重大的變更后重復(fù)進(jìn)行。培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)通常按生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。
培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評(píng)價(jià)的性。對(duì)批量比較小的產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)的目標(biāo)是不出現(xiàn)長菌，且遵循以下原則：

1. 灌裝少于5000支時(shí)，不應(yīng)檢出污染品；
2. 灌裝在5000至10000時(shí)：ouluer.com.cn

1. 有1支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)
2. 2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由

3. 灌裝超過10000支時(shí)：

1. 1支污染需進(jìn)行調(diào)查
2. 2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由

4. 發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。

• 應(yīng)采取措施確保任何驗(yàn)證試驗(yàn)不能對(duì)生產(chǎn)造成不良影響。
• 無菌原料藥的精制、無菌藥品的配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等很終清洗、A/B級(jí)區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑的配制用水應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
• 原水、制藥用水及水處理設(shè)施的化學(xué)和微生物污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。應(yīng)保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。
• 當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。應(yīng)減少人員走動(dòng)，避免劇烈活動(dòng)散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)保證操作人員的舒適性。
• 應(yīng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。
• 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)盡量避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，應(yīng)完全避免使用此類容器和物料。
• 應(yīng)采取各種措施減少很終產(chǎn)品的微粒污染。
• 很終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)避免被再次污染。
• 應(yīng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)建立規(guī)定貯存條件下的時(shí)限控制標(biāo)準(zhǔn)。
• 應(yīng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)建立各產(chǎn)品規(guī)定貯存條件下的時(shí)限控制標(biāo)準(zhǔn)。
• 應(yīng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時(shí)，還應(yīng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。

溶液除菌過濾器應(yīng)盡可能安裝在接近灌裝點(diǎn)處。

• 無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但不得引入污染。
• 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：

1. 容量注射劑以同一配液罐很終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)可追溯。
2. 粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；
3. 凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；
4. 眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑以同一配制罐很終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

 
第十一章  滅菌

• 所有的滅菌工藝都應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)盡可能采用熱力滅菌法。
• 任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過物理檢測(cè)手段驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌產(chǎn)品和物品的所有部位都達(dá)到了設(shè)定的滅菌要求，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行生物指示劑試驗(yàn)，作為滅菌監(jiān)控的補(bǔ)充手段。高效過濾器
• 應(yīng)對(duì)滅菌工藝的性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。設(shè)備有重大變更后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)保存再驗(yàn)證的結(jié)果和記錄。
• 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)確保滅菌完全。
• 應(yīng)通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。
• 應(yīng)按供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對(duì)照來確認(rèn)其質(zhì)量。

         使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)采取嚴(yán)格措施，防止由其所致的微生物污染。

• 應(yīng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。
• 每一個(gè)滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行的依據(jù)。

第十二章  很終滅菌方法
熱力滅菌

• 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌。
• 在驗(yàn)證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)通過驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時(shí)間/溫度曲線。

如采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，以確保符合關(guān)鍵工藝的要求，該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類故障的發(fā)生。應(yīng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對(duì)照。

• 可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但它們不得替代物理測(cè)試。
• 應(yīng)監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計(jì)算滅菌時(shí)間。
• 應(yīng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中遭受污染。任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)經(jīng)過滅菌或除菌處理，除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品。

濕熱滅菌

• 濕熱滅菌工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)應(yīng)包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。

腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時(shí)應(yīng)測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌工藝中包括抽真空操作，則應(yīng)經(jīng)常對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。

• 除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。
• 直接接觸產(chǎn)品的包裝容器、灌裝設(shè)備、膠塞及可能與產(chǎn)品接觸的工器具等的濕熱滅菌應(yīng)采用純蒸汽。

干熱滅菌

• 干熱滅菌時(shí)滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)循環(huán)并保持正壓，以阻止非無菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)經(jīng)過完整性測(cè)試。

當(dāng)干熱滅菌用于去除熱原時(shí)，驗(yàn)證應(yīng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。
干熱滅菌過程中的溫度、時(shí)間和腔室內(nèi)外壓差應(yīng)有記錄。
輻射滅菌

• 只有證明輻射滅菌對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不良影響時(shí)方可采用，并應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。
• 輻射滅菌過程中，應(yīng)采用劑量指示劑測(cè)定輻射劑量。
• 生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。
• 驗(yàn)證方案應(yīng)包括考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響。
• 應(yīng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個(gè)包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。
• 應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。

環(huán)氧乙烷滅菌

• 若采用環(huán)氧乙烷滅菌方法，滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)能證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響，并能證明針對(duì)不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間能夠確保所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。
• 應(yīng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果的影響。
• 被滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后應(yīng)盡快通入滅菌氣體，以保證滅菌效果。
• 每次滅菌時(shí)，應(yīng)將適當(dāng)?shù)?、?shù)量的生物指示劑安放在被滅菌物品的不同部位，用以監(jiān)測(cè)滅菌效果，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)歸入相應(yīng)的批記錄。
• 每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：完成整個(gè)滅菌過程的時(shí)間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)記錄整個(gè)滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)歸入相應(yīng)的批記錄。
• 滅菌后的物品應(yīng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。該工藝過程應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。

第十三章  非很終滅菌產(chǎn)品的過濾

• 對(duì)可很終滅菌的產(chǎn)品不得以除菌過濾工藝替代很終滅菌工藝。如果藥品不能在其很終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22μm（或更?。┑某^濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。
• 與其它滅菌方法相比，除菌過濾的風(fēng)險(xiǎn)很大，因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液。很終的除菌過濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。
• 過濾器應(yīng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。
• 除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。

過濾工藝驗(yàn)證中應(yīng)確定過濾量藥液所需時(shí)間及過濾器二側(cè)的壓力；ouluer.com.cn任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。

• 同一規(guī)格和型號(hào)的過濾器，應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證確定其使用時(shí)限。

第十四章  無菌藥品的很終處理

• 無菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，以避免產(chǎn)品遭受污染。

熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)作的檢漏試驗(yàn)。其它包裝容器的密封性應(yīng)根據(jù)適當(dāng)?shù)囊?guī)程進(jìn)行抽樣檢查。

• 在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后，檢查其真空度水平。
• 無菌藥品應(yīng)逐一對(duì)其外部污染或其它缺陷進(jìn)行檢查。如采用燈檢法，應(yīng)在符合要求的條件下進(jìn)行檢查，燈檢人員連續(xù)燈檢時(shí)間不宜過長。應(yīng)定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法，該方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，定期檢查設(shè)備的性能并記錄。

第十五章  質(zhì)量控制

• 產(chǎn)品的無菌檢查只能視為確保無菌的一系列控制措施中的很后一項(xiàng)措施。產(chǎn)品的無菌檢查法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。
• 在批準(zhǔn)實(shí)施參數(shù)放行條件下，應(yīng)特別注意驗(yàn)證及生產(chǎn)全過程的監(jiān)控。
• 應(yīng)從批產(chǎn)品中抽取具有代表性的樣品作無菌檢查，尤其應(yīng)從該批污染風(fēng)險(xiǎn)很大的那部分產(chǎn)品中取樣，例如：

1. 對(duì)無菌灌裝產(chǎn)品而言，所取的樣品必須包括很初、很終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品；
2. 對(duì)很終滅菌產(chǎn)品而言，應(yīng)考慮從可能的滅菌冷點(diǎn)處取樣；
3. 同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽取。

• 注射劑的細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)方法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。
• 術(shù)語

1. 層流（Laminar airflow）

是單向流的一種特殊形式，空氣朝著同一個(gè)方向，以相互平行的方式和恒定的速率流動(dòng)，層流過程中，流線始終呈現(xiàn)直線狀態(tài)。

2. 動(dòng)態(tài)（Operational condition）

是指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。

3. 單向流（Unidirectional airflow）

空氣朝著同一個(gè)方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動(dòng)。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。

4. 隔離操作器（Isolator）

隔離器是配備B級(jí)（ISO 5級(jí)）或更高品質(zhì)別的通風(fēng)，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統(tǒng)。

5. 靜態(tài)（At-rest condition）

是指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動(dòng)且無操作人員在場的狀態(tài)。

6. 密封（Sealed）

系指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。

7. 無菌生產(chǎn)（Aseptic processing）ouluer.com.cn

無菌生產(chǎn)系在本附錄規(guī)定的環(huán)境條件下，將無菌的物料分裝于無菌的容器中并完成密封，以獲得無菌藥品的過程。

8. 很終滅菌（Terminal Sterilization）高效過濾器

系對(duì)完成很終密封的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌處理，以使產(chǎn)品中微生物的存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10^-6的生產(chǎn)方式。通常采用濕熱滅菌方法的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)大于8分鐘。流通蒸汽處理不屬于很終滅菌。